Revue - články - SIDEROPENICKÁ ANÉMIE


SIDEROPENICKÁ ANÉMIE

Železo jako druhý nejrozšířenější kov zemské kůry a nejhojnější ze stopových prvků je nezbytné pro růst a přežití organizmu. Je jednou ze základních stavebních a funkčních složek molekul zajišťujících transport kyslíku – hemoglobinu a myoglobinu. Mimoto je nezbytné pro funkci řady důležitých enzymů: kataláz, akonitáz, ribonukleotid-reduktáz, peroxidáz a cytochromoxidáz. Tyto enzymy katalyzují chemické reakce zajišťující transport elektronů a syntézu DNA, jsou tedy nezbytnými katalyzátory reakcí oxidativního metabolizmu, buněčného růstu a proliferace. Jako nedílná součást těchto systémů se železo účastní transportu kyslíku a elektronů. V lidském organizmu je obsaženo přibližně 35 až 45 mg železa na 1 kg hmotnosti. Nedostatek železa vede k poruše syntézy hemoglobinu, jejímž důsledkem je vznik sideropenické anémie. Dalšími důsledky jsou pak poruchy funkce enzymů, pro které je železo nezbytnou stavební součástí. Při nadbytku železa dochází ke zvýšené produkci volných kyslíkových radikálů a zvýšení oxidačního stresu, který může být příčinou poškození buněk a tkání. Diskutuje se o možném vlivu železa na rozvoj neurodegenerativních a maligních onemocnění. Vzhledem ke své potenciální toxicitě se železo v organizmu nachází vždy ve formě vázané na různé transportní a zásobní proteiny (transferin, feritin, hemosiderin). Přesná regulace metabolizmu železa je pro organizmus nezbytná.

 

REGULACE METABOLIZMU ŽELEZA V ORGANIZMU

Přísun železa do organizmu je regulován cestou jeho vstřebávání v enterocytech. Denně se ho vstřebává průměrně 1–2 mg. Zdrojem železa v potravě jsou hlavně živočišné bílkoviny, kde je vázané na hem. Hemové železo se vyskytuje v hemoglobinu a v myoglobinu svalstva. Jeho vstřebávání je pro organizmus nejsnadnější, přesný mechanizmus resorpce však dosud není zcela jasný. Nehemové železo obsažené v ostatních potravinách neživočišného původu (luštěniny, zelenina aj.) se v lumen gastrointestinálního traktu vyskytuje hlavně v trojmocné formě (Fe3+) a jeho resorpce je na rozdíl od vstřebávání hemového železa závislá na řadě faktorů, které ji mohou ovlivnit jak pozitivně, tak i negativně. Resorpce nehemového železa pak může kolísat až desetinásobně. Hlavním regulátorem homeostázy železa v organizmu je peptidický hormon hepcidin. Nárůst hladiny hepcidinu, který je indukován především zvýšením interleukinu-6 při zánětu, ale také zvýšením obsahu železa v organizmu, vede cestou blokády exportu železa z buněk k jeho zadržení v enterocytech a makrofázích a tím k snížení jeho hladiny v plazmě. Při infekcích a zánětlivých onemocněních je tedy vstřebávání železa v enterocytech výrazně omezeno, a proto podávání preparátů s železem nemá smysl. Zvýšená hladina hepcidinu se významně podílí na rozvoji anémie chronických chorob. Zatímco přísun železa střevní absorpcí je precizně regulován, lidský organizmus není schopen vyloučit nadbytečné železo, které se v něm ukládá například po opakovaném podávání transfúzí. Proto se může vyvinout stav označovaný jako přetížení železem.

 

EPIDEMIOLOGIE

Přes nadbytek železa v životním prostředí je jeho nedostatek ve stravě obecně nejčastějším nutričním deficitem postihujícím přibližně čtvrtinu světové populace. Sideropenická anémie je i v dnešní době nejčastěji se vyskytujícím druhem anémie, a to jak u dětí, tak u dospělých. Incidence této choroby je vysoká především v rozvojových zemích, kde se vyskytuje u 30–50 % obyvatelstva. V zemích s vyšší socioekonomickou úrovní se díky preventivním programům, a to zejména fortifikaci přípravků umělé kojenecké výživy železem a prevenci deficitu u těhotných, její incidence v posledním desetiletí výrazně snížila. Pohybuje se mezi 5–23 % v závislosti na socioekonomické situaci jednotlivých skupin obyvatelstva. Sideropenická anémie se nejčastěji vyvíjí v kojeneckém a adolescentním věku vzhledem k rychlému růstu dítěte v uvedených obdobích, v dospělosti potom u žen v těhotenství a v období kojení a u žen v reprodukčním věku v důsledku přirozených ztrát krve při menstruačním krvácení.

 

PŘÍČINY NEDOSTATKU ŽELEZA

Přehled příčin vedoucích k rozvoji sideropenie nebo sideropenické anémie je uveden v tabulce 1. Jednotlivé příčiny se mohou kombinovat.

 

KLASIFIKACE NEDOSTATKU ŽELEZA

Pro stav, kdy snížené množství železa v organizmu brzdí produkci hemoglobinu a ostatních strukturálních látek, ve kterých je obsaženo, používáme označení sideropenie. Vlastní sideropenická anémie se snížením hladiny hemoglobinu, hematokritu a s obrazem typické mikrocytózy a hypochromie erytrocytů se obvykle vyvíjí postupně přes fázi tzv. prelatentní sideropenie (deficit zásobního železa) a latentní sideropenie (deficit zásobního železa s částečným deficitem erytrocytárního železa).

 

KLINICKÉ PŘÍZNAKY SIDEROPENICKÉ ANÉMIE

Vzhledem k tomu, že se sideropenická anémie většinou vyvíjí postupně, organizmus se může na sníženou hladinu hemoglobinu pozvolna adaptovat, což je možno pozorovat především u dětí. U části pacientů (20 až 30 %) se rozvíjí tzv. anemický syndrom – soubor obecných subjektivních příznaků vznikajících jako důsledek poruchy zásobování tkání kyslíkem. Patří k nim únava, slabost, snížená schopnost koncentrace, menší fyzická výkonnost, ortostatická hypotenze, závratě, chladná akra, bolesti hlavy, palpitace, hučení v uších, edémy končetin. Zřetelné projevy anemického syndromu vznikají většinou až při poklesu hemoglobinu pod 70 až 80 g/l. Pokročilé formy sideropenické anémie jsou doprovázeny výskytem angulární stomatitidy, glositidy, předčasným vypadáváním a lomivostí vlasů a ragád ústních koutků, charakteristická je i tzv. pika – tj. nutkavé pojídání hlíny, omítky nebo ledu (pagofagie). Je nutné zdůraznit, že deficit železa v období růstu dítěte, hlavně v kritické fázi pro vývoj centrálního nervového systému, může mít vedle vývoje anémie negativní vliv také na růst a vývoj dítěte. Narušení funkce enzymů obsahujících železo může vést k poruchám syntézy DNA, poruchám tkáňového dýchání, oxidativní fosforylace a metabolizmu porfyrinů, syntézy kolagenu, k poruchám funkce granulocytů, vývoje nervové tkáně a tvorby neurotransmiterů. Všechny tyto změny mohou mít v období růstu a diferenciace tkání vážné důsledky: zpomalení růstu a psychomotorického vývoje dítěte a poruchy kognitivních funkcí, které mohou být ireverzibilní. U školních dětí byl popsán negativní vliv na učení a soustředivost.

 

DIAGNOSTIKA

Ke stanovení diagnózy je nutné kompletní vyšetření krevního obrazu včetně retikulocytů a nátěru periferní krve a biochemické vyšetření parametrů metabolizmu železa. Vyšetření kostní dřeně pro diagnostiku sideropenické anémie obvykle není nutné, provádíme je pouze v nejasných případech. Při diagnostice sideropenické anémie je nejprve vždy nutno pátrat po příčině, která anémii vyvolala. Nezbytným vyšetřením je analýza vzorku stolice na okultní krvácení, která může odhalit skryté krvácení do trávicího traktu v důsledku různých onemocnění (viz tab. 1). Zdroj tohoto krvácení je většinou nutno ověřit endoskopickým vyšetřením. Příčinou sideropenické anémie může být i infekce Helicobacterem pylori. V diferenciální diagnóze je třeba odlišit především anémii chronických chorob, talasémii minor a vzácnou kongenitální sideroblastickou anémii.

 

LÉČBA SIDEROPENICKÉ ANÉMIE

V dětském věku má velký význam prevence vzniku nedostatku železa, která je dnes prováděna hlavně formou fortifikace přípravků určených pro kojeneckou výživu železem (mléka a cereálních výrobků). Důležitá je i preventivní péče v období těhotenství a kojení. Systematicky prováděná prevence byla v posledních patnácti letech příčinou výrazného snížení incidence sideropenické anémie ve většině vyspělých zemí světa u dětí i dospělých. Profylaktické podávání železa v dětském věku je indikováno pouze u nedonošených dětí od dvou měsíců do jednoho roku. V ostatních případech, ve kterých je indikace preventivního podávání železa pouze relativní (pacienti na hemodialýze, malabsorpce), je vhodné se nejprve přesvědčit o skutečném stavu zásob železa v organizmu. Léčba železem je indikována ve všech případech diagnostikované sideropenické anémie, je ale oprávněná i u prokázané prelatentní a latentní sideropenie. Cílem léčby preparáty obsahujícími železo je úprava anémie a doplnění zásob železa. Před zahájením léčby je vždy nezbytné odhalit a odstranit příčinu, která ke vzniku anémie vedla.

 

OBECNÉ ZÁSADY LÉČBY SIDEROPENICKÉ ANÉMIE

Přípravky používané pro léčbu sideropenické anémie by měly splňovat následující požadavky:

• dobrou biologickou dostupnost,

• minimální vedlejší účinky,

• co nejmenší interakce se složkami potravy nebo dalšími léky podávanými ve stejnou dobu,

• přiměřené a stabilní galenické vlastnosti,

• přijatelnou lékovou formu pro jednotlivé věkové kategorie (kojenci – forma kapek, batolata – forma sirupu).

 

Pro léčbu sideropenické anémie jsou k dispozici přípravky s nemodifikovaným nebo modifikovaným uvolňováním železa (tzv. retardované formy solí železa). Sůl železa je z retardovaných tablet uvolňována postupně, takže nedochází k větší koncentraci železa na jednom místě, což bývá hlavní příčinou nežádoucích účinků. Výhodou retardovaných forem je tedy hlavně snížení frekvence nežádoucích účinků farmakologického doplňování železa. Obvykle podávaná dávka činí 5 mg/kg/den u dětí a 100–200 mg železa denně u dospělých. Rychlost resorpce železa ve sliznici duodena se mění podle zásob železa v organizmu, v závislosti na množství a formě podaného železa, podle přítomnosti látek usnadňujících nebo zpomalujících vstřebávání v potravě a podle stavu sliznice duodena. Možná vazba na různé složky potravy (fytáty, škrob, taniny aj.) je důvodem pro obecně doporučenou dobu podávání preparátů železa – měly by být užívány nalačno, tedy 30–60 minut před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. Je-li lék užíván při jídle, může být jeho resorpce výrazně snížena (až 8×). U rozpustných lékových forem s nemodifikovaným uvolňováním železa je pravděpodobnost vazby železa na složky potravy vyšší než u lékových forem s modifikovaným uvolňováním.

 

TYPY SLOUČENIN ŽELEZA POUŽÍVANÉ PŘI TERAPII SIDEROPENICKÉ ANÉMIE

Pro léčbu sideropenické anémie jsou používány převážně soli dvojmocného železa, a to většinou síran železnatý, méně často glukonát, fumarát a chlorid železnatý. 3 mg elementárního železa jsou obsaženy v:

• 15 mg síranu,

• 9 mg fumarátu,

• 26 mg glukonátu.

 

V našich podmínkách je léčba zahajována obvykle preparáty obsahujícími síran železnatý. Síran železnatý je nejběžněji používanou solí železa s dobrou biologickou dostupností, dobrou účinností a přijatelnou cenou. U 20 až 30 % pacientů se objevují nežádoucí účinky léčby ve formě nauzey, bolestí břicha, průjmů či naopak zácpy, které mohou být příčinou non-kompliance pacienta. Někteří autoři doporučují pro zahájení léčby sideropenické anémie použít glukonát železnatý, u kterého popisují lepší snášenlivost. Rozdíly v resorpci mezi jednotlivými preparáty s nemodifikovaným uvolňováním (viz dále) s obsahem solí dvojmocného železa jsou pouze minimální. Současné podávání kyseliny askorbové zvyšuje resorpci železa. Kyselinu askorbovou je možno podávat zvlášť, nebo lze použít kombinované preparáty železa, které ji přímo obsahují (Sorbifer Durules, Lösferron). V poslední době jsou pro léčbu sideropenické anémie u dětí k dispozici také preparáty obsahující železo v komplexu s polysacharidy. Polární kyslíkové skupiny cukrů tvoří koordinační komplexy s atomy železa. Dobře hydratované mikrosféry komplexu polysacharidu a železa zůstávají v roztoku stabilní při poměrně širokém rozmezí pH. Tyto komplexy jsou pacienty tolerovány velmi dobře i přesto, že obsahují v jedné tabletě vyšší množství elementárního železa. Nejčastěji se používají polymaltózové komplexy, které mají dle dostupných údajů méně nežádoucích účinků. Některé z preparátů s polymaltózovými komplexy obsahují trojmocné železo. Otázka vstřebávání trojmocného železa je však dodnes otevřená. Zatím nebyly publikovány randomizované kontrolované studie srovnávající efekt polymaltózových komplexů s obsahem Fe3+ s účinkem dosud podávaných solí železa.

 

PARENTERÁLNÍ PODÁVÁNÍ ŽELEZA

V případech, kdy perorální léčba není možná nebo není účinná, je možno podávat železo parenterálně. K indikacím parenterálního podání patří:

• prokázaná malabsorpce,

• dlouhodobé krevní ztráty,

• nespolupráce nemocného,

• nutnost podávání erytropoetinu, např. u pacientů na dialýze,

• některé případy Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy s prokázaným absolutním deficitem železa.

 

Pro parenterální aplikaci jsou využívány sloučeniny obsahující železo výhradně v trojmocné formě. K dispozici je dextran, novějšími sloučeninami jsou glukonát, sacharát a preparáty s obsahem trojmocného železa ve formě stabilního polysacharidového komplexu hydroxidu železitého a karboxymaltózy. Parenterální podávání železa má riziko vzniku řady nežádoucích účinků, především anafylaktické reakce, bolestí kloubů či dlouhotrvajícího zabarvení kůže v místě vpichu. Vedlejší účinky jsou připisovány uvolnění zánětlivých cytokinů, jako jsou interleukin-1 a TNF. Zatímco u perorální terapie se nemusíme předávkování obávat, při parenterální léčbě je nutno dávku co nejpřesněji propočítat dle stupně deficitu železa a hmotnosti pacienta. Úprava anémie po parenterálním podání přitom není rychlejší než po perorální terapii.

 

SLEDOVÁNÍ EFEKTU LÉČBY

Při účinné terapii můžeme očekávat vzestup počtu retikulocytů mezi 4.–10. dnem léčby. Hladina hemoglobinu by měla po 4 týdnech léčby stoupnout o 20 g/l. Při správně indikované a vedené léčbě můžeme očekávat úpravu anémie do 1 až 2 měsíců, pro doplnění zásob železa je však zpravidla nutno pokračovat v léčbě v celkové délce 3 až 5 měsíců dle závažnosti anémie. Pokud do 4 týdnů od zahájení terapie nedojde k žádnému zlepšení hladiny hemoglobinu, je nutno hledat příčinu špatné odpovědi na perorální léčbu železem. Může jí být:

• nespolupráce nemocného,

• ztráty železa převyšující jeho příjem,

• nedostatečná dávka železa,

• zvýšení pH žaludku (antacida, H2-blokátory),

• přítomnost inhibitorů absorpce (zánětlivá onemocnění, nádorová onemocnění, olovo),

• chybná diagnóza.

 

Příčinou nespolupráce rodiny dítěte může být například odmítání léku (především u batolat) nebo jeho nežádoucí účinky. V těchto případech je nejprve vhodné snížit dávku léku, při přetrvávání potíží pak změnit preparát. Pokud je jisté, že lék byl správně podáván a odpověď nesplňuje naše očekávání, je vhodné léčbu vysadit a pátrat po jiné příčině mikrocytární anémie. K těm může patřit například infekce vyvolaná Helicobacterem pylori, vzácná onemocnění gastrointestinálního traktu, hemoglobinopatie nebo vrozené poruchy metabolizmu železa.

 

 

Doc. MUDr. DAGMAR POSPÍŠILOVÁ, Ph.D.,
autorka pracuje na Dětské klinice FN Olomouc