Revue - články - RIZIKA LÉČBY PERORÁLNÍMI ANTIDIABETIKY


RIZIKA LÉČBY PERORÁLNÍMI ANTIDIABETIKY

Diabetes mellitus představuje stav charakterizovaný neschopností organizmu optimálně metabolizovat glukózu a udržovat její hladinu v krevní plazmě ve fyziologických mezích v důsledku absolutního nebo relativního nedostatku inzulínu. Základním projevem je hyperglykémie. V současné době je diabetem u nás postiženo téměř 10 % populace a prevalence tohoto onemocnění narůstá s věkem, zejména u diabetu 2. typu. Diabetici tvoří skupinu nejvíce polymorbidních pacientů a s ohledem na to patří k velmi komplikovaným z hlediska volby optimální farmakoterapie. Cílem terapie diabetu není pouze snaha o optimalizaci glykémie (postprandiální či nalačno) či množství glykovaného hemoglobinu HbA1c, nýbrž také snížení rizika mikro- a makrovaskulárních komplikací.

 

SKUPINY LÉKŮ NA DIABETES 2. TYPU

V léčbě diabetu 2. typu se vedle obecně známých režimových opatření využívají antidiabetika různých podskupin navzájem se lišících nejenom mechanizmem svého účinku, ale též bezpečnostním profilem nebo dalšími benefity, jako je např. významné snížení kardiovaskulárního rizika při léčbě tzv. glukosuriky. V současné době jsou k dispozici zástupci těchto farmakoterapeutických skupin určených k léčbě diabetu 2. typu:

• biguanidy – metformin,

• deriváty sulfonylurey – glimepirid, glipizid, gliklazid, glibenclamid aj.,

• glinidy (syntetická nesulfonylureová sekretagoga) – repaglinid a nateglinid,

• látky s inkretinovým efektem: - inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) – alogliptin, vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, - agonisté GLP-1 a GIP – exenatid, dulaglutid, liraglutid, semaglutid aj.,

• thiazolidindiony (syn. glitazony) – pioglitazon, rosiglitazon (pozn.: v EU již nedostupný),

• inhibitory α-glukosidáz – akarbóza, voglibóza, miglitol,

• glukosurika (inhibitory SGLT-2) – dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin, ertugliflozin aj.,

• samozřejmě také inzulínová terapie v případě rezistence na léčbu výše uvedenými přípravky v kombinacích.

 

BIGUANIDY

 

Zástupcem z této skupiny je hlavně metformin, který představuje lék volby diabetu mellitu 2. typu. Biguanidy zpomalují resorpci glukózy ze střeva a inhibují glukoneogenezi v játrech. Tímto mechanizmem ovlivňují zejména jaterní inzulinorezistenci, méně periferní, a snižují tak glykémii postprandiální i nalačno. Biguanidy neovlivňují sekreci inzulínu a samy o sobě nevyvolávají hypoglykémii. K jejich nežádoucím účinkům patří zejména gastrointestinální diskomfort, který se u většiny pacientů upraví během prvních 14 dnů od zahájení terapie, dále bolesti svalů a svalové křeče, slabost, dyspnoe, hypotermie, hypotenze a bradykardie. Chronická udržovací dávka obvykle nepřekračuje 1 700 až 2 000 mg podávaných v jedné až ve dvou denních dávkách nebo v jedné dávce retardované tablety ve večerních hodinách. Tato skupina antidiabetik je kontraindikovaná při renální insuficienci (kreatinin nad 130 µmol/l), srdečním selhání, dehydrataci, šokových nebo hypoxických stavech. Zásadní výhodou metforminu je skutečnost, že nevyvolává stavy hypoglykémie.

 

DERIVÁTY SULFONYLUREY

Deriváty sulfonylurey zvyšují sekreci inzulínu. Tyto látky jsou charakteristické svou vazbou na plazmatické bílkoviny, nízkým distribučním objemem, vyšším rizikem lékových interakcí a vznikem hypoglykémie a nárůstem tělesné hmotnosti. Z těchto údajů jednoznačně vyplývá nutná titrace optimální účinné a bezpečné dávky. Výběr zástupce ze skupiny derivátů sulfonylurey je ovlivněn dalšími farmakokinetickými vlastnostmi, věkem a komorbiditami pacienta. Nejčastější volbu představují glimepirid a gliklazid. Glimepirid se preferuje u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním nebo ischemickou chorobou srdeční. Gliklazid disponuje kromě antidiabetického účinku ještě profibrinolytickým, antiadhezivním a antiagregačním efektem. Glibenclamid je z této skupiny méně vhodnou látkou pro starší pacienty z důvodu vysokého rizika těžké hypoglykémie a nárůstu tělesné hmotnosti, která představuje komplikaci terapie diabetu pro zhoršení inzulinorezistence a hyperinzulinémii. Tyto látky interagují například s betablokátory, alkoholem, sulfonamidy, salicyláty, kumarinovými antikoagulancii, ciprofloxacinem a cotrimoxazolem, které zvyšují hypoglykemizující efekt. Naopak steroidy, thiazidy a chlorpromazin snižují jejich účinek. Léčba deriváty sulfonylurey je zatížena vznikem těžké až fatální hypoglykémie, vyžaduje kvalitní monitoraci hladiny glykémie a není vhodná u osob, které žijí např. samy a nad nimiž není dohled kupř. ze strany rodinných příslušníků. GLINIDY Glinidy ovlivňují prandiální a postprandiální glykémii rychlým a krátkodobým účinkem na sekreci inzulínu. Jejich efekt kopíruje fyziologickou kontrolu glykémie a ve srovnání s ostatními skupinami nevede k protrahované hyperinzulinémii. Podobně je i riziko hypoglykémie mnohem menší než u jiných antidiabetik, přesto je toto riziko zvýšeno při současném podání např. clarithromycinu, trimethoprimu, cotrimoxazolu či fluconazolu.

 

LÁTKY S INKRETINOVÝM EFEKTEM

Látky s inkretinovým efektem modulují aktivitu endogenních inkretinů, látek stimulujících sekreci inzulínu, které jsou produkovány gastrointestinálním traktem, a navíc disponují i řadou dalších antidiabetogenních efektů. Účinek inkretinů (gliptinů) se projeví jedině za předpokladu, že je zachována alespoň malá sekrece inzulínu. Mezi inkretiny patří peptid podobný glukagonu (GLP-1 – glucagon-like peptide) a inzulinotropní polypeptid závislý na glukóze (GIP – glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Použití inkretinů je limitováno velmi krátkým biologickým poločasem vlivem dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), proto se v klinické praxi uplatňují analoga GLP-1 (syntetická inkretinomimetika – exenatid aj.) a inhibitory DPP-4. Exenatid zvyšuje sekreci inzulínu v závislosti na příjmu potravy, snižuje sekreci glukagonu, zpomaluje evakuaci žaludku, zvyšuje pocit sytosti a stimuluje replikaci beta‑buněk pankreatu. Dále má protektivní účinek na lipidové spektrum. Inhibitory DPP-4 zlepšují kontrolu glykémie zvýšením hladiny a délky působení endogenní inkretinů a inhibují glukoneogenezi v játrech. Tyto látky ale neovlivňují tělesnou hmotnost, rychlost evakuace žaludku a nevykazují schopnost navodit pocit sytosti. Ostatní účinky jsou totožné s GLP-1 analogy. Gliptiny jsou „glukózo-‑dependentní“, jejich účinná hladina je regulována hladinou glukózy v plazmě. Při vysoké hladině glukózy se endogenní inkretiny secernují a účinkují, při poklesu hladiny glukózy k normálním hodnotám přestávají účinkovat. Stejný je také efekt externě podaných gliptinů. Nedochází tedy k riziku těžké nebo fatální hypoglykémie. Jelikož u nemocných s diabetem se velmi často zhoršuje činnost ledvin, je z pohledu rozhodování o volbě vhodného antidiabetika důležité, aby mohlo být užíváno bez ohledu na tuto komplikaci. Jednotliví zástupci skupiny gliptinů se navzájem liší právě cestou vylučování – např. linagliptin je minimálně vylučován ledvinami, díky čemuž může být podáván beze změny v dávkování u všech skupin nemocných. Rozdíly mezi těmito látkami je možné spatřovat rovněž ve způsobu jejich užívání, respektive v odlišných dávkovacích režimech (1× vs. 2× denně), s čímž úzce souvisí i spolupráce nemocného a vlastní kompenzace základního onemocnění. Jako nejselektivněji působící se podle experimentálních studií ukazuje být linagliptin následovaný alogliptinem. Jelikož účinky metforminu a gliptinů se vzájemně potencují, jsou tyto podávány i jako fixní kombinace v jediné tabletě. Tato skupina látek prakticky neinteraguje s jinými léčivy, jedinou farmakokinetickou interakcí je jejich schopnost (zejména u exenatidu) zpomalovat evakuaci žaludku, a tudíž i nástup účinku jiných léčiv. Při medikaci gliptiny není pozorován efekt váhového přírůstku, jak tomu bývá u jiné perorální medikace.

 

GLITAZONY

Glitazony zlepšují sekreci inzulínu, snižují inzulinorezistenci a jaterní glukoneogenezi prostřednictvím agonistického působení na PPARγ receptor. Tímto účinkem ovlivňují glykémii postprandiální i nalačno. K dalším protektivním účinkům patří například snížení albuminurie, krevního tlaku, markerů zánětu a zvýšení hladiny HDL-cholesterolu. Glitazony se v monoterapii nepoužívají a většinou se přidávají do kombinace s metforminem, deriváty sulfonylurey nebo gliptiny. Přestože riziko vzniku hypoglykémie je malé, jsou tyto látky v terapii limitovány výraznou retencí tekutin, a proto by neměly být součástí terapie u pacientů s chronickým srdečním selháním, edémovými stavy a v těhotenství. Z nežádoucích účinků se mohou vyskytovat bolesti hlavy, elevace jaterních enzymů, hypercholesterolémie, nárůst tělesné hmotnosti a anémie. Aktuálně je k dispozici pouze pioglitazon (pozn.: troglitazon byl stažen pro hepatotoxicitu, rosiglitazon pro riziko srdečního selhání).

 

INHIBITORY STŘEVNÍCH α-GLUKOSIDÁZ

Inhibitory střevních α-glukosidáz vedou ke zpomalení trávení složených cukrů a snížení jejich absorpce z GIT. Na sekreci inzulínu tato léčiva nemají vliv. K častým nežádoucím účinkům patří meteorizmus, flatulence, průjem, hepatotoxicita, paralytický ileus a alergické kožní reakce. SGLT-2 INHIBITORY Nejnovější skupinou antidiabetik jsou uvedené SGLT-2 inhibitory, označované též jako glukosurika (dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin). SGLT je zkratkou pro sodíko-glukózový transportér, který se rovněž nachází ve střevě. Se vzrůstající selektivitou inhibitoru k SGLT-2 na úkor SGLT-1 lze očekávat méně zažívacích potíží ve smyslu nižšího rizika průjmů a následné dehydratace. Obecně tyto látky nejsou vhodné nebo jsou vysloveně kontraindikované u nemocných se selhávajícími ledvinami či sníženou činností jater. U některých zástupců je však prokazováno výrazné snížení celkové či kardiovaskulární mortality nebo nutnosti hospitalizace pro srdeční selhání. Z nežádoucích účinků jsou nejčastěji uváděny infekce močových cest jako důsledek glukosurie. Někteří ze zástupců však také zvyšují riziko ketoacidózy či je poukazováno na zvýšené riziko nutnosti amputace dolních končetin.

 

ZÁVĚR

Pro terapii perorálními antidiabetiky všeobecně platí, že jejich účinek je až na výjimky snižován při současném podávání glukokortikoidů a hydrochlorothiazidu. Velmi často se u většiny skupin objevují lékové interakce s cotrimoxazolem, trimethoprimem, ciprofloxacinem a sulfonamidy. Současné podávání látek ze skupiny betablokátorů může například u skupiny derivátů sulfonylurey snižovat jejich účinek, avšak všeobecně u diabetiků platí, že tato léčiva maskují symptomy hypoglykémie, a tato komedikace by měla být zvážena u geriatrických pacientů, obdobně jako použití hydrochlorothiazidu samostatně nebo v kombinovaných léčivých přípravcích.

 

MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.
autor pracuje v Ústavu farmakologie, 3. LF UK, Praha