Revue - články - ARTRÓZA A LÉKY SYSADOA


ARTRÓZA A LÉKY SYSADOA

Terapie artrózy je složitá a hlavně dlouhodobá. Po režimových opatřeních, která pacienty nutí změnit jejich životní styl, následuje z hlediska pacientů populární rehabilitace a fyzikální léčba, nicméně jejich efekt je odstupňovaný směrem dolů s nárůstem artrotických změn. Velmi oblíbená jsou naopak analgetika-antiflogistika, jejichž účinnost je však u artrózy jen o málo vyšší než placebo. Rizika nežádoucích účinků, zvláště při dlouhodobém užívaní, jsou značná. Efekt kortikoidů, ať již perorálních, či intraartikulárních, je sice rychlý, ale také bohužel krátkodobý. Jejich aplikace, zvláště intraartikulární, je pak zatížena mnoha riziky. K výběru tedy terapeutům příliš mnoho nezbývá.

 

CHONDROPROTEKTIVA

V roce 1991 australský revmatolog P. Ghosh postuloval efekt tzv. chondroprotektiv, tedy léků, které by měly mít protektivní vliv na poškozenou chrupavku. Historicky nejstaršími léky, o nichž se hovořilo jako o chondroprotektivech, byly polypeptidy či polysulfáty glykosaminoglykanů (Rumalon a Arteparon). Avšak u nich se nepodařilo prokázat chondroprotektivní efekt a vzhledem k nestandardnímu složení a některým alergickým reakcím již nejsou používány. Byly vyvíjeny další preparáty (většinou logicky látky, které v sobě zdravá chrupavka obsahuje) v souladu s názorem, že artróza vzniká na základě nedostatku či chybné formace těchto látek v nemocné chrupavce. Pravděpodobně prvním úspěšným lékem je glukosaminsulfát ve formě preparátu DONA. Brzy se prokázalo, že účinnost se zlepšuje s dobou podávání, která v optimálním případě činí tři měsíce. Poté dochází ke zlepšení symptomů artrózy, což také vedlo ke změně názvu z chondroprotektiv na SYSADOA, tedy Symptomatic slow acting drugs agains OA – symptomaticky, pomalu působící léky proti artróze. Účinek glukosaminu byl prokázán v mnoha studiích a práce Reninstera a spol. dokonce doložila zpomalení progrese nemoci oproti placebu. Tím by byl poprvé prokázán účinek DMOAD (Disease modifying osteoarthritis drugs). To by byl ideální účinek léčby a preparáty by pravděpodobně splňovaly potřebu chorobu modifikující léčiva DMOAD, a tedy vyšší stupeň léků SYSADOA, sen všech lékařů zabývajících se artrózou. Jinak se tyto dvě skupiny v současnosti nazývají Symptom modifikující a Strukturu modifikující léky. Zatím se však jednoznačně nepodařilo tento účinek u některých léků prokázat, i když se to ve studiích tvrdí. Protože tedy ochranný vliv na chrupavku nebyl dosud u těchto léků prokázán, nemůžeme je nazývat jako chondroprotektiva (DMOAD), nýbrž jen jako SYSADOA.

 

POUŽÍVANÉ LÉKY SYSADOA

Glykosaminsulfát

Pravděpodobně prvním úspěšným lékem skupiny SYSADOA byl glykosaminsulfát ve formě preparátu DONA. Uvádí se, že snižuje aktivitu proteolytických enzymů a zvyšuje syntézu proteoglykanů, chrání chrupavku před IL-1 a TBF–alfa, což je pro léčbu artrózy velmi žádoucí. Účinek tohoto přípravku byl prokázán v mnoha studiích u gonartrózy, spondylartrózy, kde ve srovnání s antiflogistiky byl tento preparát již po krátké době efektivnější. Studie Reninstera a spol. doložila dokonce zpomalení progrese gonartrózy oproti placebu. Nežádoucí účinky této léčby jsou minimální.

 

Chondroitin sulfát Condrosulf

Zhruba ve stejné době se dostal na trh i Chondroitin sulfát Condrosulf. Jedná se o směs izomerů kyseliny chondroitinsírové CS4 a CS6, které jsou součástí normální extracelulární matrix chrupavky. Účinek tohoto preparátu byl studován a je komplexní: od protizánětlivého účinku přes inhibici chondrolýzy až po stimulaci produkce extracelulární matrix (Ronca). Uebelhart studoval účinek preparátu na králících a prokázal i u lidí menší zúžení kloubní štěrbiny než u placeba. Verburugen sledoval artrózu drobných kloubů ruky. Při srovnání počtu nově vzniklých erozí u skupiny léčené a neléčené jich bylo u skupiny léčené zjištěno statisticky významně méně. Tímto by se dal rovněž prokázat modifikující efekt. Možná relativní jednoduchost a přesné poznání složení a výroby těchto látek vedou celou řadu výrobců k výrobě a prezentaci těchto preparátů pod nejrůznějšími názvy. Použití závěrů studií, které byly prováděny s výše uvedenými preparáty přesně specifikovanými, je zavádějící. Ital N. Volpi porovnal několik těchto preparátů a zjistil závažné nedostatky nejen v kvalitě, ale dokonce i v deklarovaném množství látky obsažené v tabletách těchto doplňků stravy. Užívání těchto preparátů bez ověřené účinnosti v seriózních studiích může vést k snížení efektu léčby a k snížení důvěry k lékům SYSADOA.

 

Kyselina hyaluronová, viskosuplementace

Výše uvedenými preparáty byly sulfatované glykosaminoglykany. Pro terapii artrózy se používají ale i nesulfatované glykosaminoglykany, mezi které patří kyselina hyaluronová. Jedná se o vysokomolekulární polymer glykosaminu a kyseliny glukuronové. Vyskytuje se v normální synoviální tekutině a extracelulární matrix i jinde v těle. V léčbě osteoartrózy se používají preparáty s různou molekulovou hmotností, nejčastější aplikace je intraartikulární do nosných kloubů. Koncept této terapie se nazývá viskosuplementace a stanovil ji již v 70. letech minulého stolení Endre Balazs. Viskosuplementace je úprava fyziologických reologických poměrů v artrotickém kloubu prostřednictvím nitrokloubní aplikace roztoku kyseliny hyaluronové (HA). Nitrokloubní injekce je přitom možné podávat do kterýchkoliv kloubů (nejlépe do nosných) s různým účinkem.

Na trhu existuje celá řada přípravků HA, jež se mezi sebou liší především molekulovou hmotností (MW), původem a chemickými modifikacemi. Přípravky s nízkou MW mají < 700 kDa, přípravky se střední MW mají 800 až 1 500 kDa a přípravky s vysokou MW mají >1 500 kDa. Přípravky HA mohou být získávány extrakcí z kohoutích hřebínků či z pupečníku, nebo pomocí biotechnologií (bakteriální kultury s přesně definovaným rozsahem MW). Obecně lze říci, že účinnost přípravků živočišného původu bývá vyšší. Chemická modifikace znamená vytvoření křížových vazeb stabilizujících chemické vazby. U vysokomolekulárních přípravků HA vede stabilizace chemických vazeb k vysoké viskozitě, což někdy může indukovat jejich imunogenitu. Naopak nízkomolekulární přípravky bývají častěji bez modifikace (jedná se o zlomky přirozené HA), jejich podávání proto bývá provázeno pouze minimálním výskytem imunogenity či alergických reakcí. Různé přípravky HA mají také různou kinetiku a nitrokloubní poločas. Roztoky HA s nízkou MW se v kloubu udrží přibližně 10 hodin, roztoky s vysokou MW asi 13 hodin a roztoky s velmi vysokou MW (včetně roztoků s chemickými modifikacemi) až 40 hodin. Roztoky s delším poločasem se vyznačují také delším působením – např. u přípravků HA s velmi vysokou MW může účinek v kloubu přetrvávat až několik měsíců.

Co se týká konkrétních přípravků HA, pak mezi produkty živočišného původu s nízkou MW bez modifikace patří Hyalgan či Hyalart, se střední MW např. Orthovisc a s vysokou MW a křížovými vazbami Synvisc One. Zástupci biotechnologicky vyráběných přípravků bez modifikace jsou Sinovial (nízká až střední MW) či Hyalubrix a Ostenil (střední až vysoká MW), přípravkem s křížovými vazbami je Durolane (nízká až střední MW). Mechanizmus účinku viskosuplementačních roztoků je ovlivněn jejich viskozitou, hydrofilitou a též působením na receptory CDH44.

 

KOLAGENNÍ PŘÍPRAVKY

Mezi oblíbené preparáty s účinkem symptomatickým a dlouhodobě působícím patří i kolagenní přípravky. Kolagen je ubikvitní bílkovina, která se samozřejmě vyskytuje i v chrupavce, a to ve formě kolagenu 2 a 9. Enzymatické či jiné naštěpení umožní lepší vstřebávání a účinek na obtíže způsobené artrózou nosných kloubů. Přípravky mívají různou formu užívání, od tablet přes rozpustné prášky až po roztoky. Prof. Adam s preparátem Geladrink Orling, jako potravinovým doplňkem, razil metodu „self medication“, která je u těchto preparátů velmi úspěšná. Do této skupiny patří i další obdobné „výtažky z chrupavek“, želatiny apod. Jejich efekt je empirický a kvalitních studií s těmito preparáty máme velmi málo. Výjimkou je Colatech, enzymaticky štěpený kolagen (preparáty Gelmodel, nebo Artilane), se kterým byla provedena seriózní studie srovnávací, randomizovaná, slepá proti glykosaminu v účinné dávce.

Výsledky ve čtyř hodnotách svědčily jasně pro dobrou účinnost kolagenního preparátu Colatech v léčbě osteoartrózy a potvrdila se tím dřívější studie prof. Adama. Pravděpodobně adresnější efekt kolagenu mají preparáty injekčně aplikovatelného kolagenu firmy GUNA z Milána. Jedná se o několik forem kolagenu s fytoterapeutiky či jinými přídatnými látkami určenými pro léčbu pohybového aparátu. Aplikovatelnost, kromě intravenosního podávání, je velmi široká. Je možné jej aplikovat i periartikulárně s využitím patentovaného systému „collagen delivery system“, díky kterému je kolagen aktivní i v okolních tkáních. Intraartikulární podávání MD GUNA Knee je srovnatelné svým efektem s aplikací hyaluronátu, jak prokázal ve srovnávací studii Migliore.

Velmi dobrý efekt vykazují intra- a periartikulární injekce u rhizartróz, bolestí v zádech či bolesti dalších kloubů. Efekt je popisován rovněž u overuse syndromech velkých kloubů. V in vitro studii vlivu injekčně aplikovatelného kolagenu GUNA na kultivované lidské tenocyty Randelli a spol. popisují proliferaci fibroblastů, vzrůstající hladinu kolagenu a blokaci metaloproteináz, což vše dohromady zlepšuje hojení a mohlo by potvrzovat vliv kolagenu i na hojení artroticky změněných tkání. Mezi preparáty, které nemají souvislost s chemickým složením látek vyskytujících se v kloubech a jsou účinné pro léčbu artrózy, patří např. kyselina antranilová a její preparát Diacerrhein a výtažky ze sójových bobů jako např. Piascledine, ASU. Jejich účinnost spočívá v blokaci kolagenáz a metaloproteináz, stimulaci syntézy kolagenu a inhibují rovněž tvorbu kyslíkových radikálů.

 

SOUČASNÁ TERAPEUTICKÁ PYRAMIDA

Terapeutická pyramida Zhanga se v moderní době trochu mění, SYSADOA získávají i přes své nedostatky v dokladech efektu poměrně značnou převahu nad antiflogistiky a analgetiky v léčbě artrózy. Stejně jako intraartikulární aplikace kortikoidů, které navíc ještě působí negativně na chrupavku, což je u artrózy tkáň na nejvyšším místě zřetelu. V terapeutickém arzenálu zůstávají hyaluronáty a jiné preparáty, které se vyvíjejí a jsou používané pro viskosuplementaci (fosfolipidy), a samozřejmě i léky SYSADOA. Nově k nim přistupuje kromě perorálního kolagenu i injekčně aplikovatelný kolagen. Stojí za to zdůraznit u těchto preparátů jejich téměř absolutní bezpečnost a minimum nežádoucích účinků i při dlouhodobé léčbě. Bohužel stále na vrcholu pyramidy zůstává operace, nejčastěji náhrady kloubu, která je pak finální a dlužno říci i nejefektivnější léčbou. Velkou roli ještě možná sehrají mezenchymální kmenové buňky a tkáňové inženýrství, ale to je relativně vzdálená budoucnost.

 

Prof. MUDr. Tomáš Trč, CSc., MBA
autor je přednostou Kliniky dětské a dospělé ortopedie a traumatologie FN Motol