Revue - články - DNA


DNA

Dna je heterogenní metabolické onemocnění patřící mezi krystaly indukované artritidy. Hlavní příčinou vývoje dny je zvýšená hladina kyseliny močové (KM) v séru, tzv. hyperurikémie. Ta vede k tvorbě a ukládání krystalů natrium urátů ve strukturách pohybového aparátu, v měkkých tkáních (dnavé tofy), v intersticiu ledviny a k tvorbě urolitiázy. Dna postihuje 1 až 2 % osob především ve vyspělých zemích. Prevalence onemocnění narůstá s věkem. Muži jsou postiženi 4× až 9× častěji než ženy. Dna je nejčastější artritidou u mužů starších 40 roků.

 

ETIOPATOGENEZE

Nejvýznamnějším ovlivnitelným rizikovým faktorem vývoje dny je hyperurikémie, jejíž prevalence narůstá. Kyselina močová je produkována zejména v játrech a v tenkém střevě činností enzymu xanthinoxidáza (XO), který katalyzuje přeměnu hypoxanthinu na xanthin a dále na KM. U většiny savců, kromě člověka a vyšších primátů, je KM dále metabolizována urikázou na rozpustný alantoin. Hyperurikémie může být primární – spojená s vrozenými enzymatickými defekty metabolizmu purinů, defekty v genech pro transportní molekuly KM v ledvinných tubulech, nebo sekundární – nejčastěji způsobená sníženým vylučováním KM ledvinami (90 %) nebo nadprodukcí KM (10 %). Příčinou sníženého vylučování KM ledvinami může být pokles renálních funkcí, laktátová acidóza, ketoacidóza, hypotyreóza, hyperparatyreóza nebo užívání diuretik a salicylátů. Příčinou nadprodukce KM může být zvýšený obrat nukleových kyselin (karcinomy, myeloproliferativní a lymfoproliferativní onemocnění, hemolytické anémie, psoriáza nebo cytotoxická léčba).

 

KLINICKÝ OBRAZ

V průběhu onemocnění rozlišujeme čtyři stadia: 1. Asymptomatickou hyperurikémii 2. Akutní dnavou artritidu s akutním začátkem, nejvyšší intenzitou symptomů v prvních 24 hodinách záchvatu, odeznívající obvykle do 5 až 7 dnů. Až v 90 % případů bývá přítomna monoartritida nejčastěji prvního metatarzofalangeálního kloubu nohy (podagra). Dna se může manifestovat rovněž artritidou kolenních kloubů, hlezna nebo drobných kloubů nohou a rukou. Postižený kloub je silně oteklý, zarudlý, horký a extrémně palpačně citlivý. Často bývají přítomny celkové příznaky včetně horečky. 3. Interkritické období mezi dnavými záchvaty, které trvá u většiny pacientů 6 až 24 měsíců. 4. Chronickou tofózní dnu, charakterizovanou přítomností dnavých tofů ve strukturách pohybového aparátu. Bývají nejčastěji lokalizovány kolem kořenových kloubů palce nohy, na ušních boltcích, na loktech a na Achillově šlaše. Přítomnost tofů v kloubní chrupavce, subchondrální kosti a synoviální membráně vede k chronické synovitidě a k rozvoji destruktivní artropatie a sekundární osteoartrózy. Dna se může manifestovat urolitiázou nebo postižením ledvinného intersticia. Často bývá provázena metabolickým syndromem.

 

ZÁKLADNÍ VYŠETŘENÍ

Laboratorní vyšetření U více než třetiny dnavých záchvatů bývá normální hladina KM v séru, proto je doporučeno ji stanovovat opakovaně a s odstupem minimálně dvou týdnů od dnavého záchvatu. Stanovení odpadů KM ve sbírané moči za 24 hodin pomáhá odhalit pacienty se zvýšenou exkrecí KM do moči s vyšším rizikem urolitiázy. V průběhu dnavého záchvatu často prokazujeme zvýšené hodnoty sedimentace erytrocytů a CRP. Potvrzením diagnózy je průkaz negativně dvoulomných krystalů natrium urátu v polarizačním mikroskopu v synoviálním výpotku nebo v dnavém tofu. Zobrazovací vyšetření Rentgenové vyšetření v časném stadiu dny bývá nepřínosné. V chronickém stadiu bývají přítomny charakteristické rentgenové změny v podobě periartikulárních kostních erozí a sekundární osteoartrózy. Nověji se v diagnostice dny uplatňuje ultrasonografie, počítačová tomografie s duální energií (DECT) a magnetická rezonance.

 

LÉČBA ASYMPTOMATICKÉ HYPERURIKÉMIE

Léčba asymptomatické hyperurikémie by měla zahrnovat režimová opatření (redukci hmotnosti, pravidelnou pohybovou aktivitu, nekuřáctví, omezení konzumace piva a destilátů, dostatečný příjem tekutin), dietní opatření (zákaz konzumace vnitřností, omezení konzumace masa a mořských korýšů, nápojů doslazovaných fruktózou, dosolování a přislazování pokrmů), adekvátní léčbu přidružených onemocnění, optimalizaci léčby diuretiky, případně využití urikosurického efektu losartanu, atorvastatinu nebo fenofibrátu. Z důvodu negativního vlivu hyperurikémie na rozvoj endoteliální dysfunkce by hypourikemická léčba měla být pravděpodobně zahájena u pacientů s asymptomatickou hyperurikémií opakovaně vyšší než 540 μmol/l a s vysokým kardiovaskulárním rizikem.

 

LÉČBA AKUTNÍHO DNAVÉHO ZÁCHVATU

Léčba akutního dnavého záchvatu by měla být komplexní, včasná a razantní. Doporučen je klidový režim a aplikace chladu. Farmakoterapie by měla být zahájena co nejdříve, nejlépe do 12 hodin od vzniku obtíží. Je doporučeno použití kolchicinu v úvodní dávce 1 mg, následované dávkou 0,5 mg s odstupem jedné hodiny. Obvyklá délka léčby jsou 1 až 3 dny. Při použití kolchicinu je nutno respektovat jeho kontraindikace (závažný pokles jaterních a ledvinných funkcí) a lékové interakce s cyklosporinem a silnými inhibitory cytochromu CYP 3A4 a P-glykoproteinů. Alternativou je použití nesteroidních antiflogistik (NSA) v maximální nebo v maximálně tolerované dávce. U pacientů s vysokým rizikem NSA indukované gastropatie lze použít koxiby nebo kombinaci NSA a inhibitoru protonové pumpy. Délka léčby NSA je obvykle 5 až 7 dní. Další možností léčby je použití glukokortikoidů (GK). Při postižení 1 až 2 kloubů je možná intraartikulární aplikace depotního GK, při postižení více kloubů je doporučeno podání prednisonu v dávce 30 až 35 mg denně po dobu 3 až 5 dnů. U pacientů se závažným průběhem dnavého záchvatu může být léčba kombinována, např. kombinace kolchicinu a NSA nebo kolchicinu a GK. U pacientů s častými záchvaty (≥ 3 během předchozích 12 měsíců), nebo při selhání předchozích způsobů léčby, je doporučeno použití inhibitoru IL-1β canakinumabu v dávce 150 mg s. c. co nejdříve po vzniku dnavého záchvatu. Při dobré léčebné odpovědi lze podání opakovat nejdříve po 12 týdnech. Jeho použití je stále podmíněno schválením revizního lékaře.

 

LÉČBA INTERKRITICKÉHO OBDOBÍ A CHRONICKÉ TOFÓZNÍ DNY

U každého pacienta s definitivní diagnózou dny by měla být zahájena farmakoterapie snižující sérovou hladinu KM tzv. urate-lowering therapy (ULT). Tato je indikována u pacientů s opakovanými dnavými záchvaty (≥ 2/rok), s dnavými tofy, s chronickou dnou a s urátovou urolitiázou. Cílem léčby by mělo být dosažení a celoživotní udržení urikémie < 360 µmol/l. U pacientů s těžkým onemocněním je doporučeno dočasné snížení urikémie pod hodnotu 300 µmol/l, a to až do rozpuštění urátových depozit a vymizení příznaků dny. Léčba by měla být zahájena nízkými dávkami léků a postupně upravována s ohledem na dosažení cílových hodnot urikémie a ledvinné funkce. K léčbě hyperurikémie lze použít inhibitory xantinoxidázy (alopurinol a febuxostat) a urikosurika (zejména probenecid a lesinurad). Lékem první linie je alopurinol. U pacientů s normální funkcí ledvin je úvodní dávka 100 mg denně. Jeho dávka může být zvyšována o 100 mg každé 2 až 4 týdny až do 800 mg denně, dokud není dosažena cílová urikémie. U pacientů s poklesem ledvinných funkcí by maximální dávka alopurinolu měla být upravena s ohledem na clearence kreatininu (eGFR 20–10 ml/min maximálně 200 mg/den, eGFR < 10 ml/­min maximálně 100 mg/den). Nežádoucí účinky alopurinolu se objevují zhruba u 5 % pacientů.

Při terapii alopurinolem je nutné pamatovat na jeho lékové interakce s perorálními antikoagulancii, theofylinem a léčivy, která jsou metabolizována xantinoxidázou (azathioprin, mercaptopurin). V případě neúspěchu léčby nebo při intoleranci alopurinolu může být zahájena léčba febuxostatem nebo urikosuriky. Doporučovaná dávka febuxostatu je 80 mg denně, v případě nedostatečného efektu může být dávka zvýšena na 120 mg denně. Nežádoucí účinky febuxostatu pozorujeme u 3–5 % léčených pacientů, nejčastěji elevace jaterních testů. Alergické reakce jsou vzácné. Pamatovat je rovněž nutné na lékové interakce, které jsou společné všem inhibitorům xantinoxidázy.

Další možností léčby symptomatické hyperurikémie je použití kombinace alopurinolu nebo febuxostatu s urikosuriky. Urikosurika jsou kontraindikovaná u pacientů s těžkou poruchou ledvinných funkcí, s výraznou nadprodukcí KM a u pacientů s urolitiázou. Zvýšená urikosurie může vést k tvorbě urátových krystalů v močových cestách. Proto musí podání urikosurik doprovázet dostatečný příjem tekutin a případná alkalizace kyselé moči. Léky této skupiny nejsou v současnosti v České republice registrovány, ale je možný jejich mimořádný dovoz. U pacientů se závažným onemocněním a v situaci, kdy není výše popsanými postupy dosažena cílová urikémie, je indikována léčba pegylovanou urikázou. Léčivý přípravek s touto účinnou látkou není v České republice rovněž registrován. Při zahájení ULT je současně doporučeno zahájit profylaktickou léčbu opakovaných dnavých záchvatů, která by měla být podávána až po dobu prvních 6 měsíců ULT. Doporučeno je použít kolchicin v dávce 0,5 až 1,0 mg denně a v případě jeho intolerance nebo kontraindikace nízké dávky NSA.

 

ZÁVĚR

Dna je zánětlivé, metabolické onemocnění podmíněné tvorbou a ukládáním krystalů natrium urátu v kloubních strukturách, v ledvinách a v močových cestách. Hlavní příčinou vývoje dny je hyperurikémie. Akutní dna se projevuje výraznou bolestí, otokem a zarudnutím kloubů především na dolních končetinách. Chronická dna je spojena s přítomností dnavých tofů, rozvojem kostních erozí a sekundární osteoartrózy. V léčbě akutního dnavého záchvatu se využívají režimová opatření, kolchicin, NSA, GK, případně inhibitor IL-1. V dlouhodobé léčbě symptomatické hyperurikémie se kromě režimových a dietních opatření využívá alopurinol, febuxostat, urikosurika nebo jejich kombinace a případně pegylovaná urikáza. Cílem dlouhodobé léčby symptomatické hyperurikémie by mělo být dosažení a celoživotní udržení urikémie < 360 µmol/l, které zajistí rozpouštění urátových depozit a vymizení příznaků dny.

 

Doc. MUDr. Petr Němec, Ph.D.
autor pracuje v Revmatologické ambulanci II. interní kliniky FN u sv. Anny v Brně

a Lékařské fakulty Masarykovy univerzity