Revue - články - SOUČASNÉ MOŽNOSTI TERAPIE KOPŘIVKY


SOUČASNÉ MOŽNOSTI TERAPIE KOPŘIVKY

Kopřivka je onemocnění charakterizované výsevem pomfů a angioedému. Dle doby trvání se dělí na akutní a chronickou. Základním lékem pro terapii kopřivky jsou nesedativní antihistaminika ve standardní dávce, při malém efektu je možno tuto dávku navýšit až na čtyřnásobek. Pro léčbu těžkých chronických spontánních kopřivek je v současné době používána biologická terapie monoklonální protilátkou omalizumabem.

 

POPIS CHOROBY

Kopřivka je onemocnění, při kterém dochází k opakovanému výsevu pomfů nebo k projevům angioedému. Jednotlivé pomfy (pupeny) mají obvykle bělavou nebo růžovočervenou barvu, mohou být drobné, nebo splývat do mapovitých ložisek. Objevují se na různých částech těla a přetrvávají řádově hodiny. Projevy silně svědí. Pokud recidivující výsev pomfů trvá méně než šest týdnů, jedná se o kopřivku akutní, při delším trvání o kopřivku chronickou. Chronická kopřivka může být charakterizována spontánním výsevem pomfů, nebo je možné projevy kopřivky vyvolat – tzv. kopřivka indukovatelná. Do této skupiny patří kopřivky fyzikální, např. chladová, tepelná a další. Kopřivka může být reakcí na infekci, v etiologii může hrát roli intolerance potravin či léků nebo autoreaktivita. Autoreaktivní kopřivka je významně častější u pacientů s autoimunitními chorobami, např. autoimunitní tyreoiditidou, revmatoidní artritidou, systémovým lupusem, vitiligem a dalšími.

 

KRITÉRIA PRO VOLBU LÉČBY

Pro sledování závažnosti kopřivky, volbu adekvátní terapie a ke sledování efektu léčby jsou používána různá kritéria. V denní praxi je nejběžnější tzv. skóre aktivity kopřivky – urticaria aktivity score (UAS). Pacient denně počítá množství pomfů a hodnotí intenzitu svědění na stupnici od 0 do 3. Výsledkem je denní UAS, které dosahuje hodnot 0 až 6. Součtem denních skóre po sedm následujících dnů je týdenní UAS 7, které dosahuje hodnot od 0 do 42. Pokud je týdenní skóre UAS 7 menší nebo rovno 6, jedná se o kopřivku dobře zvládatelnou, UAS 7 v rozmezí 7 až 15 znamená mírnou kopřivku a UAS 7 v rozmezí 16 až 27 kopřivku středně těžkou. V případě UAS 7 nad 28 se jedná o kopřivku těžkou. Sledování intenzity výsevu a subjektivních obtíží je velmi důležité i pro hodnocení odezvy na terapii.

 

TERAPIE KOPŘIVKY

V léčbě je nutno vyloučit možné vyvolávající faktory, léčit infekce a zánětlivé procesy, vysadit léky, které mohou intoleranční kopřivku vyvolávat, zejména nesteroidní antiflogistika, a omezit příjem pseudoalergenů doporučenou dietou. Současně s těmito opatřeními jsou lékem první volby nesedativní antihistaminika (AH) druhé generace ve standardní dávce. U více než poloviny pacientů je tato léčba nedostačující, v druhé linii terapie je proto doporučeno navýšit dávku nesedativních AH až na čtyřnásobek standardní dávky. U kopřivek, u kterých příznaky přetrvávají i při navýšené dávce AH, je doporučena třetí linie terapie, do níž patří dle současných guidelines biologická léčba omalizumabem.

 

ANTIHISTAMINIKA

Antihistaminika jsou nejpoužívanějšími léky v terapii kopřivky. Jejich účinek je založen na blokování aktivity histaminových receptorů, jež se nalézají v hladké svalovině, na endotelu cév, v mozku, v periferních nervových zakončeních a na různých krevních buňkách. Po aktivaci žírných buněk a bazofilních granulocytů různými mechanizmy dochází k uvolnění vazoaktivních mediátorů, z nichž nejvýznamnější je histamin, který se váže na histaminové receptory H1 až H4. Po uvolnění histaminu dochází v kůži k vazodilataci, zvýšené permeabilitě venul, migraci buněk do urtikariálních lézí a aktivaci senzorického nervu. Vývojově starší AH jsou označována jako AH I. generace, mají antihistaminový účinek, ale protože pronikají hematoencefalickou bariérou, mají také sedativní, dále antiemetický, anticholinergní a antiserotoninový účinek. V dnešní době jsou používána pouze v případech, kdy je požadován sedativní účinek. Mezi nejvýznamnější AH I. generace patří např. bisulepin, dimetidin, hydroxyzin, dosulepin a prometazin.

 

ANTIHISTAMINIKA II. GENERACE

Zásadní význam v terapii chronické spontánní kopřivky (CSU) však představují nesedativní AH II. generace, jejichž průchod přes hematoencefalickou bariéru je omezený, a proto nemají žádné nebo jen minimální sedativní účinky. Nejnovější AH působí i imunomodulačně, redukují preformované i novotvořené mediátory, cytokiny i chemokiny. V terapii CSU jsou nejvíce používaná následující AH II. generace – loratadin a desloratadin, cetirizin a levocetirizin, fexofenadin, rupatidin a bilastin. Ve studii z roku 2012, která srovnávala účinek 5 mg levocetirizinu a 5 mg desloratadinu při terapii CSU, měl levocetirizin statisticky významně rychlejší nástup účinku a větší terapeutický efekt. Ve srovnávací studii 180 mg fexofenadinu, 10 mg loratadinu a 8 mg chlorfeniraminu (sedativní AH I. generace) dosáhl fexofenadin nejrychlejší nástup účinku, jeho koncentrace v kůži přesahovaly koncentrace loratadinu a chlorfeniraminu. Bilastin není metabolizován v játrech ani v ledvinách, nezatěžuje tedy pacienty s poruchou funkce jater a ledvin. Studiemi byla potvrzena účinnost a bezpečnost čtyřnásobné dávky – 80 mg/den. Rupatidin působí mechanizmem dvojího účinku. Jednak jako antagonista H1-receptorů, jednak jako blokátor receptorů pro PAF (trombocyty aktivujícího faktoru), který je syntetizován v buňkách až při alergické reakci, navozuje vazodilataci a zvýšenou cévní permeabilitu. V první linii terapie jsou výše uvedená nesedativní AH II. generace používána ve standardní dávce, jež je u všech výše uvedených preparátů jedna tableta denně. Pokud užití standardní dávky AH nemá dostačující terapeutický účinek, je podle současných guidelines doporučeno navýšit standardní dávku nesedativních AH II. generace až na čtyřnásobek. Pacienti, kteří neodpovídají na standardní dávku AH, mají až 60% šanci, že dosáhnou lepší terapeutické odpovědi při vyšších dávkách.

 

BIOLOGICKÁ LÉČBA

Systémové kortikosteroidy jsou v současné době doporučeny pouze ke krátkodobé terapii akutní kopřivky nebo u exacerbací kopřivky chronické. Pro závažné vedlejší účinky se nedoporučují k dlouhodobé terapii chronických kopřivek. Pro těžkou a středně těžkou chronickou spontánní kopřivku s angioedémem, která nereaguje na zvýšenou dávku antihistaminik, je indikována biologická terapie omalizumabem. V případech, které nereagují na terapii omalizumabem, je doporučována terapie cyklosporinem A v dávce 3 mg na kilogram váhy. Omalizumab je humanizovaná monoklonální anti-IgE protilátka, z 95 % je tvořena lidským imunoglobulinem IgG 1, ke kterému je v oblasti hypervariabilních úseků připojena myší anti-IgE protilátka. Omalizumab se selektivně váže na konstantní doménu Fcε 3 sérového IgE, tedy v místě vazby IgE s buněčnými receptory. Vazbou omalizumabu na cirkulující IgE dochází ke vzniku biologicky inertní molekuly, čímž je zabráněno reakci mezi IgE a receptorem pro FcεR1 na mastocytech. Omalizumab rychle snižuje koncentraci volného IgE téměř k nule. Pokud je vazbou omalizumabu na volné IgE znemožněno navázání IgE na mastocyt, stává se mastocyt stabilnějším, zvyšuje se práh pro degranulaci a snižuje se sekrece mediátorů, cytokinů a chemokinů. Dochází ke zmírnění vazopermeability a zánětu v kůži.

 

INDIKAČNÍ KRITÉRIA BIOLOGICKÉ LÉČBY

V České republice je omalizumab (preparát Xolair) schválen pro terapii CSU od roku 2015. Dle indikačních kritérií SÚKLu je omalizumab indikován k terapii těžké CSU, kdy UAS 7 je vyšší nebo rovno 28, nebo vyšší nebo rovno 16 se současně přítomným angioedémem. Tyto projevy přetrvávají po předchozí konsekutivní léčbě H1-antihistaminiky, při níž byl alespoň po dobu dvou týdnů podáván minimálně dvojnásobek obvyklé dávky H1-antihistaminik. Pokud z důvodů toxicity, intolerance či kontraindikace nelze použít zvýšenou dávku antihistaminik dle předchozího kritéria, je při nedostatečné odpovědi po předchozí čtyřtýdenní konsekutivní léčbě H1-antihistaminiky ve standardních dávkách indikována léčba omalizumabem. Doporučená dávka omalizumabu u CSU je 300 mg subkutánně každé 4 týdny. Jeden léčebný cyklus představuje 6 dávek.

 

TOLERANCE A ÚČINNOST LÉČBY OMALIZUMABEM

Terapie omalizumabem bývá dobře tolerována. Po injekci se může vyskytnout reakce v místě vpichu, infekce horních cest dýchacích nebo bolesti hlavy. Nejzávažnější komplikací by mohla být anafylaktická reakce, která se vyskytla u pacientů léčených omalizumabem pro bronchiální astma. Četnost této reakce je uváděna 0,1 až 0,2 %, z tohoto důvodu musí být pacient po aplikaci subkutánní injekce sledován ve zdravotnickém zařízení (doporučená doba sledování je 2 hodiny po první injekci a hodina po dalších injekcích). Jedinou uváděnou kontraindikací terapie je přecitlivělost na účinnou látku nebo na pomocné látky. Účinnost a bezpečnost omalizumabu byla prokázána ve třech randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s chronickou spontánní kopřivkou. V roce 2013 byla uveřejněna retrospektivní analýza 110 pacientů s CSU léčených omalizumabem v dávce 150–300 mg 1× nebo 2× měsíčně. U 93 pacientů (81,8 %) došlo k úplné či výrazné remisi, u 12 pacientů (10,9 %) k částečné remisi, 8 pacientů (7,2 %) na terapii nereagovalo. Celkem 41 pacientů ukončilo terapii pro dobrou terapeutickou odpověď (za 1–18 měsíců). Po ukončení terapie zůstalo 21 pacientů asymptomatických, u 20 došlo k recidivě kopřivky, a byla u nich znovu zavedena terapie omalizumabem s dobrou terapeutickou odpovědí.

 

MUDr. Iva Karlová
autorka pracuje na Klinice chorob kožních a pohlavních FN a LF UP Olomouc