Revue - články - HORMONÁLNÍ SUBSTITUČNÍ TERAPIE


HORMONÁLNÍ SUBSTITUČNÍ TERAPIE

Hormony produkované vaječníkem jsou důležité pro fyziologickou funkci organizmu ženy. Jejich nedostatek vede k významným změnám řady tkání a orgánů, často bývá také provázen nepříjemnými subjektivními potížemi. Některé z nich jsou klinicky výrazné – k nejznámějším patří návaly horka a pocení – mnohé však probíhají skrytě, např. osteoporóza. Správná diagnostika a racionální léčba jsou úkolem gynekologa. V některých případech je důležitá také mezioborová spolupráce osteologie, ortopedie, urologie a psychologie. S dotazy na vhodnou léčbu jsou velmi často konfrontováni také farmaceuti. Cílem tohoto textu je seznámit čtenáře se základními pojmy a současnými pravidly hormonální substituční léčby (HT, hormonální terapie).

 

ZÁKLADNÍ TERMINOLOGIE

Menopauza je označení pro trvalou zástavu menstruace následkem vyhasnutí hormonální aktivity vaječníků. Jedná se o poslední menstruační krvácení a stanovuje se zpětně na základě 12 měsíců trvající amenorey. Poté nastává postmenopauza, kdy hladiny pohlavních hormonů zůstávají trvale nízké. Přechod mezi reprodukčním a postmenopauzálním obdobím označujeme jako klimakterium. Toto období vyhasínání reprodukčních funkcí je charakterizováno hormonální nestabilitou, nepravidelnostmi menstruačního cyklu a řadou dalších fyzických a psychických změn. V dnešní době díky vzrůstající průměrné délce života se menopauzy dožívá přibližně 95 % žen. Menopauza nastává průměrně ve věku 49–51 let.

 

KLINICKÉ PROJEVY MENOPAUZY

Akutní změny (klimakterický vegetativní syndrom)

Zahrnují vazomotorické příznaky, zejména návaly horka a pocení. Tyto příznaky deficitu estrogenů se vyskytují v časném postmenopauzálním období až u 2/3 žen a obvykle trvají kolem 5 let. Neznamenají vážnější poškození zdraví, avšak mohou zásadně snižovat kvalitu života. K dalším akutním projevům patří neurovegetativní obtíže typu bolestí hlavy, žaludeční nevolnosti, zácpy, palpitací apod. V souvislosti s výše uvedenými se též vyskytují psychické problémy jako emoční labilita či poruchy nálady a soustředění.

Střednědobé změny (organický syndrom)

Následkem estrogenního deficitu dochází k atrofii sliznic, kůže a v různé míře i ostatních orgánů. Ke klinickým projevům patří suchost vaginální sliznice, pálení, svědění, náchylnost k bakteriálním zánětům a dyskomfort při pohlavním styku. Atrofie sfinkteru močové trubice, okolních podpůrných a závěsných struktur a pánevního svalstva vede přibližně u 1/3 postmenopauzálních žen k obtížím s únikem moči, k častému nucení na močení a k infekcím močových cest. Obdobně dochází k nepříznivým změnám v oblasti kůže a kožních adnex a sliznic gastrointestinálního traktu.

Chronické změny (metabolický syndrom)

K rozvoji dlouhodobých následků nedostatku estrogenů dochází pozvolna během několika let po menopauze. Tyto změny mohou znamenat výrazné poškození zdraví ženy a mohou vést až k ohrožení života. Nejčastějším metabolickým onemocněním ve vyspělých zemích je osteoporóza. Ta je definována jako systémové onemocnění projevující se nízkou kostní hmotou a mikroarchitektonickým poškozením skeletu, které vede ke zvýšenému riziku fraktury. Na úrovni kostního metabolizmu dochází k převaze resorpce kostní hmoty nad novotvorbou. Klinicky se osteoporóza projevuje bolestmi kostí, kloubů a páteře, často však bývá její klinický průběh němý a prvním projevem je až zlomenina. V prevenci osteoporózy je nutná přiměřená pohybová aktivita a suplementace kalcia a vitamínu D. K dalším metabolickým poruchám patří snížení glukózové tolerance, nepříznivé změny v metabolizmu lipidů (zvýšení poměru LDL : HDL, zvýšení koncentrace triacylglycerolů) a poruchy endoteliálních funkcí, jejichž následkem vzrůstá riziko kardiovaskulárních onemocnění.

 

HISTORIE HORMONÁLNÍ LÉČBY

První syntetický estrogen byl vytvořen a uveden k léčbě menopauzálních obtíží již v průběhu 20.–30. let 20. století, k výraznému rozšíření pak došlo během 60. let. Prudký ústup nastal v 70. letech po zjištění souvislosti užívání estrogenní léčby se zvýšeným rizikem karcinomu endometria. Následné studie přinesly zjištění protektivního účinku gestagenů současně podávaných s estrogeny, který vede k minimalizaci rizika vzniku rakoviny děložní sliznice. V dalších letech byla vyvinuta celá řada aplikačních forem a schémat hormonální léčby, ze kterých je možno vybrat tu nejvhodnější na základě individuálních potřeb každé pacientky.

 

INDIKACE A RIZIKA HORMONÁLNÍ LÉČBY

Indikace k hormonální terapii jsou jak symptomatické, tak preventivní. K nejčastějším důvodům zahájení léčby patří střední a těžké vazomotorické symptomy, urogenitální příznaky, noční pocení a poruchy spánku. Mezi nejdůležitější kontraindikace a rizika náleží karcinom prsu či děložní sliznice, ischemická choroba srdeční, tromboembolická nemoc, cévní mozková příhoda a onemocnění jater s vážnou poruchou jaterních funkcí. Mezi nejčastější nežádoucí účinky HT patří bolesti a pocity napětí prsů, gastrointestinální obtíže, nadýmání, otoky a křeče v dolních končetinách a psychické změny. Důležitá je individualizace léčby po důkladném poučení pacientky o prospěchu a rizicích hormonální terapie. Prospěch léčby musí převážit nad riziky. Zavedenou léčbu je třeba pravidelně, nejméně jednou ročně, přehodnotit s ohledem na klinický průběh, rizikové faktory, toleranci i subjektivní preference pacientky. K rutinním vyšetřením při hormonální léčbě patří rovněž pravidelné klinické vyšetření prsů včetně mamografie a ultrazvukové vyšetření malé pánve se zaměřením na děložní sliznici. Délka léčby závisí na trvání obtíží, pro které byla nasazena. Zpravidla postačuje doba 5 let pro léčbu akutní symptomatologie. S ohledem na riziko karcinomu prsu je tento interval považován za bezpečný. Z hlediska prevence metabolických poruch, především osteoporózy, je doporučena doba hormonální substituce kolem 10 let. Po více než 10 letech léčby již riziko rakoviny prsu významně stoupá.

 

ESTROGENNÍ A KOMBINOVANÁ LÉČBA

Hormonální léčbu rozdělujeme dle zastoupení jednotlivých hormonů na estrogenní a kombinovanou (estrogen-gestagenní a estrogen-androgenní). Nejčastěji užívanými hormony jsou přirozené estrogeny estradiol a estriol, z gestagenů je v současnosti k dispozici řada syntetických progestinů. Androgeny (testosteronizobutyrát, prasteronenantát, dehydroepiandrosteron) se většinou podávají v kombinaci s estrogeny u pacientek se zhoršenou fyzickou výkonností nebo se sníženým libidem. Dále k hormonální terapii patří syntetické gonadomimetikum tibolon.

 

TERAPEUTICKÁ SCHÉMATA

Gestagenní suplementace

Je vhodná při relativním hyperestrinizmu v období premenopauzy (variabilita luteinní fáze následkem anovulace, luteální insuficience). Gestagen se nejčastěji podává cyklicky, cca 12 dnů ve druhé polovině cyklu. Alternativou je zavedení nitroděložního tělíska s levonorgestrelem nebo nízkodávkovaná kombinovaná perorální kontraceptiva.

Kombinovaná terapie cyklická

Představuje podávání estrogenu po dobu 21 dnů cyklu s následnou (obvykle 7denní) pauzou, progesteron může být podáván 10–14 dnů ve druhé polovině aplikace estrogenu, nebo po celou dobu podávání estrogenu. Jedná se o nejčastěji užívaný režim při léčbě vazomotorických příznaků.

Kombinovaná terapie kontinuální Jsou možná dvě schémata:

a) Estrogen a progesteron podávané ve stejných dávkách (ekvidozicky) po celou dobu cyklu způsobí postupnou atrofizaci endometria a vymizení krvácení.

b) Podávání estrogenu po celou dobu cyklu a progesteronu v postupně se zvyšující dávce (sekvenčně) vede k cyklickému krvácení. Tento režim je vhodný pro ženy, u kterých se v pauze při cyklickém režimu vyskytují vazomotorické obtíže.

Monoterapie estrogeny

Je nejčastěji indikována u žen bez dělohy nebo v kombinaci s nitroděložním systémem s levonorgestrelem. Dále je podávána ženám netolerujícím gestageny. V tomto případě je nejčastěji podávána cyklicky, tj. 21–28 dnů s následnou 7denní pauzou. U žen s dělohou je při podávání neoponovaných estrogenů přibližně dvojnásobně vyšší riziko vzniku karcinomu endometria, proto je nutná pravidelná ultrazvuková kontrola děložní sliznice v půlročních intervalech.

 

FORMY APLIKACE

Perorální

Pouze malá část perorálně podané dávky je biologicky dostupná pro cílové tkáně. Účinek je redukován first pass efektem v játrech – až 2/3 jsou metabolizovány na neaktivní formu, proto je třeba podávat vyšší dávky. First pass metabolizmus estrogenů rovněž stimuluje jaterní syntézu proteinů, změny lipidového spektra a složení žluči.

Parenterální

Je možno užít nižší terapeutické dávky. Omezená je však dostupnost kombinovaných preparátů. Příkladem jsou transdermální náplasti, podkožní implantáty a injekční preparáty.

Lokální

Vaginální krémy a tablety s estradiolem představují výhodné řešení atrofie vaginální sliznice při současné minimalizaci systémových účinků. Tyto preparáty jsou velmi vhodné jako podpůrná léčba při řešení urogynekologických obtíží.

 

ALTERNATIVY KLASICKÉ HORMONÁLNÍ TERAPIE

Tibolon

Jde o syntetický analog steroidních hormonů, STEAR (selective tissue estrogen activity regulator). Má tři aktivní tkáňově selektivní metabolity, které vykazují aktivitu estrogenní, gestagenní a androgenní. Tkáňově specifický účinek je dán rozdílným metabolizmem v různých tkáních. Má příznivý účinek na kost a trofiku urogenitální oblasti, srovnatelný s účinky klasické hormonální terapie, ale relativně nižší účinnost při léčbě vazomotorických příznaků. Nezvyšuje riziko vzniku karcinomu prsu a kardiovaskulárních onemocnění. Jeho užívání nevede k proliferaci endometria ani zvýšenému napětí v prsou, má příznivý vliv na sexualitu. Uživatelkami je lépe snášen.

Fytopreparáty

Mají kombinovaný účinek. Působí na estrogenní receptory, dále vykazují působení antioxidační a protizánětlivé. Příznivé ovlivnění klimakterických příznaků a kostního metabolizmu prokázaly některé randomizované studie. Pozitivní působení na trofiku sliznic ani snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění však potvrzeny nebyly. Mezi nejčastěji užívané přírodní preparáty patří flavonoidy (např. extrakty z červeného jetele nebo sójových bobů), včelí produkty a různé kombinované produkty. Fytopreparáty jako doplněk klasické hormonální terapie mohou vést ke snížení dávek podávaných hormonů. V tabulce 4 jsou uvedeny některé z fytopreparátů používaných v České republice.

 

LÉČBA ZMÍRNÍ OBTÍŽE A ZVÝŠÍ KOMFORT

Při dodržování všech pravidel je hormonální terapie bezpečnou léčbou, která dokáže ženám v klimakteriu významně zmírnit jejich obtíže a zvýšit kvalitu života. Do organizmu je dodáváno pouze zlomkové množství hormonů v porovnání s přirozenou ovariální produkcí v období před menopauzou. Cílem je nastavit co nejnižší, ale ještě účinné dávky jen na potřebnou dobu. Individuální zhodnocení indikací a kontraindikací vede k zajištění plné účinnosti léčby a k minimalizaci nežádoucích účinků.

 

MUDr. Karel Crha
autor pracuje na Gynekologicko-porodnické klinice Všeobecné fakultní nemocnice