Revue - články - PRAKTICKÉ ASPEKTY STATINOVÉ TERAPIE


PRAKTICKÉ ASPEKTY STATINOVÉ TERAPIE

Statiny patří mezi nejčastěji předepisované léky v kardiologii. Mají za sebou velké množství klinických studií prokazujících, že snižují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu a v některých studiích i mortalitu celkovou. Nezbytnou podmínkou toho, aby statiny zlepšily prognózu pacienta, je dobrá kompliance pacienta k terapii jak z hlediska pravidelnosti užití nastavené denní dávky, tak i dlouhodobá kompliance z hlediska délky terapie. Z krátkodobého užívání statinů v řádu měsíců pacienti nemohou profitovat, protože snížení KV morbidity a mortality se projeví až po několika letech pravidelné medikace. Proto pokud je léčba statiny indikována, musí být dlouhodobá – v praxi by pak měla být od doby jejich nasazení prakticky celoživotní. Z observačních studií i z běžné klinické praxe je ale známo, že kompliance pacientů k dlouhodobé terapii statiny (ale také např. antihypertenzivy) je většinou špatná a postupně klesá s délkou této terapie. Jedna z průzkumových studií v ČR prokázala, že alespoň 80% kompliance (tedy užití 80 tablet ze 100 předepsaných) dosáhlo jen asi 60 % pacientů užívajících atorvastatin, a dále že až 40 % pacientů, kterým byl atorvastatin předepsán, jej přestalo úplně užívat do 2 let. V případě, že pacienti užívali současně s atorvastatinem další dlouhodobou medikaci amlodipinem, byla 80% kompliance k oběma lékům současně jen u 50 % pacientů. To má dopad do prognózy pacientů: je prokázáno, že špatná kompliance k léčbě statiny znamená statisticky významně horší prognózu stran KV komplikací ve srovnání s dobrou kompliancí. Je tedy důležité statiny nejen správně indikovat a nasazovat, ale také se snažit pacienty na této léčbě udržet.

 

PŘÍČINY ŠPATNÉ KOMPLIANCE A/NEBO VYSAZENÍ TERAPIE STATINY

K vysazení terapie (ať již lékařem, nebo samotným pacientem) často vede skutečnost, že se u pacienta v průběhu terapie statiny objeví subjektivní obtíže nebo patologický výsledek laboratorního vyšetření. To bývá ihned přičítáno statinům, i když pacient např. užívá řadu dalších léků, nebo i když se tyto obtíže či laboratorní abnormality objeví až po řadě měsíců či roků od zahájení medikace, takže pravděpodobně nejde o kauzální souvislost mezi statiny a obtížemi pacienta či laboratorním nálezem. Ze subjektivních obtíží jsou důvodem vysazení statinů bolesti svalů, ev. kloubů a šlach nebo svalová slabost, z laboratorních abnormalit pak zvýšená hladina kreatinkinázy (CK) a/nebo „jaterních testů“. Vysazení statinů lékařem může být dáno také obavami z lékových interakcí statinů. Ke zhoršené komplianci stran počtu užitých tablet pak může přispívat nevhodná doba užívání statinů večer či na noc, protože při večerním užívání pacienti častěji zapomenou vzít tabletu, než kdyby ji užívali ráno. V neposlední řadě mohou ke zhoršené komplianci a vysazení terapie přispívat i některé mýty, tradované především na internetu, jako např. že statiny způsobují cukrovku.

 

DENNÍ DOBA DOPORUČENÁ K UŽÍVÁNÍ STATINŮ

Při preskripci všech statinů uvádí lékaři na receptu většinou dávkování 0-0-1, obdobné doporučení dává často i lékárník při výdeji léku. Takovéto doporučení přetrvává pravděpodobně z doby, kdy na trhu byl pouze simvastatin a lovastatin, které mají krátký biologický poločas. Protože syntéza cholesterolu v játrech podléhá biorytmům – je větší v noci než během dne – byl zde předpoklad, že při večerním dávkování dojde k většímu poklesu hladiny LDL--cholesterolu než při užití léku ráno. Některé starší farmakologické studie skutečně prokázaly, že pravidelné a kontrolované večerní dávkování simvastatinu může snížit LDL-cholesterol o trochu více než při jeho podání ráno. V SPC je u simvastatinu uvedeno, že se užívá jedenkrát denně večer. Při večerním dávkování simvastatinu v běžné ambulantní praxi je ale kompliance k jeho užívání horší než při dávkování ráno – večerní dávku pacienti zapomenou užít častěji, než když berou lék ráno. Špatná kompliance při večerním dávkování tak „znehodnotí“ o trochu lepší farmakologický účinek na snížení LDL-cholesterolu, takže pokles LDL-cholesterolu je nakonec menší než při dávkování ranním. Je tedy lépe brát simvastatin pravidelně ráno než nepravidelně večer. V SPC preparátů s rosuvastatinem, atorvastatinem či fluvastatinem je ale uvedeno, že je může pacient užívat kdykoliv v průběhu dne, nezávisle na jídle. Tyto statiny mají dostatečně dlouhý biologický poločas, takže jejich účinek na útlum syntézy cholesterolu v játrech není závislý na denní době užití tablety a jejich resorpce ve střevě je stejná, ať již jsou užity po jídle, s jídlem, nebo na lačno. Protože při ranním podávání pacient méně často zapomíná na užití léku, mělo by být u rosuvastatinu, atorvastatinu a fluvastatinu standardně doporučováno dávkování 1-0-0. Navíc pokud má pacient předepsána současně se statiny i antihypertenziva (relativně častá kombinace), je z hlediska dobré kompliance výhodné jejich současné podání v jedné ranní dávce, ev. (je-li to možné) v jedné kombinované tabletě, protože kompliance pacienta z hlediska dlouhodobé terapie zlepšuje snížení počtu podávaných tablet. Má-li pacient předepsán simvastatin, i v tomto případě může být výhodnější dávkování 1-0-0, které zajišťuje lepší komplianci než podání večerní. V praxi je někdy dobré dohodnout se na době užívání statinů s pacientem již při preskripci léku, protože některý pacient může preferovat polední nebo večerní dávkování proto, že ráno již užívá řadu dalších léků, zatímco v poledne nebo večer má tablet výrazně méně. Neměli bychom ale paušálně doporučovat dávkování statinů 0-0-1, měli bychom nemocnému vždy primárně nabízet dávkovací schéma 1-0-0, u kterého je lepší kompliance.

 

RIZIKO INTERAKCÍ STATINŮ S NĚKTERÝMI DALŠÍMI LÉKY

Statiny jsou z hlediska jejich metabolizmu heterogenní skupinou léků, takže při posuzování rizika jejich farmakologických interakcí je vždy nutno diferencovat, o který ze statinů se jedná. Největší riziko interakcí je u simvastatinu, který je v játrech metabolizován výhradně cytochromem (CyP450 3A4). Stejným cytochromem jsou metabolizována např. některá antibiotika ze skupiny „makrolidů“ (erytromycin, klarithromycin a telithromycin) a některá antimykotika ze skupiny „azolů“ (intrakonazol, ketokonazol, vorikonazol a posakonazol). Při současném podávání simvastatinu a výše uvedených antibiotik/antimykotik dochází vlivem interakce ke zpomalení metabolizmu simvastatinu a několikanásobnému zvýšení jeho hladiny v krvi s následným rizikem manifestace nežádoucích účinků. Naproti tomu azitromycin, jako jedno z nejčastěji používaných antibiotik ze skupiny „makrolidů“, má odlišný metabolizmus, se statiny nemá klinicky významnou interakci, lze jej se statiny podávat souběžně a bylo by chybou statiny vysazovat. U fluvastatinu je riziková jeho kombinace s flukonazolem, protože oba léky jsou metabolizovány cytochromem CyP450 2C9. Jinak je ale fluvastatin z hlediska lékových interakcí velmi „bezpečným“ statinem a lze jej většinou podávat i v situacích, kdy jsou jiné statiny kontraindikovány. V praxi dnes nejvíce předepisovaný atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 jen z asi 20 %, proto jeho souběžná terapie s výše uvedenými antibiotiky a antimykotiky není kontraindikována; je pouze doporučeno, aby jeho dávka nepřekročila 20–40 mg. Léčba atorvastatinem by proto neměla být vysazena či přerušena; pouze pokud by pacient užíval dávku atorvastatinu 40–80 mg/­den, měla by být dávka přechodně snížena na 20 mg/den. Rosuvastatin je z těla vylučován z 90 % v nezměněné podobě (není v játrech významně metabolizován), takže jej lze souběžně s výše uvedenými antibiotiky a antimykotiky podávat. Má-li být udržena dobrá kompliance pacienta k dlouhodobé terapii statiny, je při riziku významné interakce (např. při léčbě simvastatinem) vhodné pacienta převést na odpovídající dávku jiného statinu, který při souběžné terapii riziko nepřináší (atorvastatin, rosuvastatin, fluvastatin). Statiny by neměly být vysazovány, jinak je riziko, že se pacient po dobrání antibiotika/antimykotika k léčbě statiny již nevrátí.

 

STATINY A RIZIKO ROZVOJE DIABETU

V odborných periodicích byla publikována řada prací, které ve svém závěru či přímo v názvu práce uváděly, že statiny „zvyšují incidenci diabetu“. Na internetu pak lze najít nejrůznější varování pacientům, aby statiny neužívali, protože jinak onemocní cukrovkou. Jaká jsou ale fakta z klinických studií? Potvrzenou skutečností je, že při terapii statiny může dojít k mírnému vzestupu glykémie o několik desetin mmol/l. Pokud užívá statiny pacient, který je v riziku vzniku diabetu (má rizikové faktory pro diabetes, jako je obezita, metabolický syndrom a má zvýšenou hodnotu glykémie nalačno), může u něj vést mírný vzestup glykémie k překročení hodnoty lačné glykémie 7,0 mmol/l, což je arbitrární hranice pro diagnostiku diabetu. U osob zdravých, bez rizikových faktorů pro vznik diabetu a s fyziologickou glykémií pod 5,6 mmol/l ale léčba statiny k rozvoji diabetu nevede. Navíc analýza studie JUPITER s rosuvastatinem ukázala, že terapie rosuvastatinem rozvoj diabetu nezpůsobila, ale pouze urychlila: diabetes se vyvinul i u osob, které měly zvýšené riziko diabetu a které užívaly placebo, a to v průměru o 5,4 týdnů později než u těch, kteří dostávali statin. Tedy formulace, že statiny „způsobují diabetes mellitus“ je velmi zavádějící. Statiny mohou urychlit rozvoj diabetu u těch pacientů, u kterých by k rozvoji diabetu stejně došlo, i kdyby statiny nebrali. Pacientům je ale třeba zdůraznit především benefit léčby statiny stran snížení jejich kardiovaskulární morbidity i mortality. Podle současných Evropských guidelines pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění je léčba statiny indikována prakticky u všech diabetiků.

 

STATINY A SVALOVÉ OBTÍŽE

Podle literárních údajů jsou svalové potíže (či vzestup kreatinkinázy v krvi) zodpovědné až ze 75 % případů za ukončení statinové terapie do dvou let od jejího zahájení. Přitom metaanalýza klinických studií se statiny prokázala, že terapie těmito léky není spojena se statisticky významným zvýšením rizika myalgií – ty byly udávány v klinických studiích s obdobnou frekvencí i při podávání placeba. Výskyt myopatie, definované svalovými bolestmi při současném vzestupu CK v krvi na více než desetinásobek, je udáván asi u 1 : 10 000 léčených pacientů. Svalové potíže tedy mohou mít jak pacienti užívající statiny, tak i ti, kteří statiny neberou. Klíčové proto je vždy posoudit, zda subjektivní obtíže mohou mít příčinnou souvislost s léčbou statiny, tedy zda nejde o pouhý souběh léčby se subjektivními obtížemi, jejichž příčina je jinde.

Příčinou mohou být například:

• zvýšená svalová námaha nebo jiné mechanické poškození svalů,

• alkohol (má přímý toxický účinek na svalovou tkáň) a jeho zvýšená konzumace (alkoholový exces) může vyvolat obraz akutní (až nekrotické) myopatie – při jeho chronickém abúzu bývají popisovány symptomatické myopatie s postižením svalstva pletenců končetin (svalová slabost), • virové či bakteriální infekty – bolesti svalů při chřipce, ale i při jiných celkových infekcích,

• terapie jinými léky než statiny, např. některými kortikosteroidy (hlavně fluorovanými), imunosupresivy, antipsychotiky (clozapin, risperidon, haloperidol), chinolinovými antibiotiky, amiodaronem, D-penicilaminem, kolchicinem, zidovudinem, některými betablokátory, inhibitory protonové pumpy, a řada dalších příčin.

Pokud tedy pacient udává při léčbě svalové potíže, nemělo by být první reakcí vysazení statinů, ale snaha zjistit, zda potíže nemohou mít jinou příčinu. V praxi může být velmi užitečné vyzkoušet následující postup: léčbu statinem přerušit a vyčkat, jestli svalové obtíže odezní. Pokud ne, pak je souvislost obtíží s léčbou statiny nepravděpodobná. Jestliže odezní, neznamená to ještě, že potíže byly způsobeny statiny, mohlo jít o náhodnou koincidenci. V dalším kroku má být proto stejný statin znovu nasazen a je třeba vyčkat, jestli se svalové potíže znovu projeví. Pokud ne, tak souvislost se statiny není pravděpodobná. Jestliže se potíže opět projeví, je kauzální souvislost pravděpodobná a je třeba převést pacienta na jiný statin nebo podat sníženou dávku statinu.

 

ZÁVĚR

Klinickou účinnost statinů na snížení kardiovaskulární i celkové mortality i jejich bezpečnost prokázalo velké množstvím klinických studií i jejich metaanalýz. Základní podmínkou toho, aby terapie statiny měla uvedené klinické benefity a zlepšila prognózu pacientů, je dobrá a trvalá kompliance pacientů k této léčbě. Statiny by neměly být zbytečně vysazovány, aniž by k tomu byl skutečně jasný a relevantní důvod. Pacienti by se měli dovídat nejen o možných rizicích léčby, ale především o pozitivech této terapie a dále to, že léčba musí být dlouhodobá, jinak nepřinese očekávaná pozitiva. Ke zlepšení kompliance pacientů k dlouhodobé léčbě statiny mohou přispět při kontaktu s pacienty dobrou informovaností jak ošetřující lékaři, tak i lékárníci.

 

Prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc
Ambulance pro poruchu metabolizmu lipidů OKB, FN u sv. Anny v Brně